Het maakt Wolfsbane niet uit of je het overleeft. Een enkele druppel extract kan uw zenuwstelsel uitschakelen. Ridderspoor, zijn nauwe botanische neef, speelt een soortgelijk spel: roofdieren met dodelijk gemak verlammen. Maar deze chemische oorlogsvoering heeft een keerzijde.
Deze zelfde verbindingen, die een hart of een brein kunnen tegenhouden, zijn ook potentiële behandelingen voor malaria, kanker en chronische pijn.
Tot nu toe zijn we overgeleverd aan de schaarste van de natuur. Het extraheren van voldoende van deze krachtige moleculen uit planten is als goud delven met een theelepel. Maar onderzoekers hebben een enorme stap gezet om dat te veranderen. Ze hebben ontdekt hoe ze deze complexe chemiesets in het laboratorium kunnen nabootsen.
Het werk, gepubliceerd in Molecular Plant, combineert expertise van Michigan State University (MSU) en de Tsjechische Academie van Wetenschappen. Het is een brug tussen oude kruidengeneesmiddelen en moderne genetische manipulatie.
“Planten zijn de beste scheikundigen die er zijn… Mensen hebben talloze toepassingen voor deze moleculen gevonden.”
— Björn Hamberger, MSU-professor
Waarom plantenchemie zo moeilijk te kopiëren is
Wij beschouwen planten als langzaam en eenvoudig. Dat zijn ze niet.
Gedurende miljoenen jaren heeft de flora haar chemische arsenalen geüpgraded om predatie, ziekte en klimaatstress te overleven. Het resultaat? Gespecialiseerde metabolieten met structuren die zo ingewikkeld zijn dat zelfs na twee eeuwen chemie veel ervan nog steeds niet gesynthetiseerd zijn.
Neem diterpenoïde alkaloïden. Gevonden in ridderspoor (delphinium) en wolfsbane (monnikskap), zijn deze moleculen moleculaire monsters. Ze combineren kenmerken van de twee grootste en oudste groepen plantaardige chemicaliën. Het resultaat is een structuur die zo ingewikkeld is dat Aconitone – een beroemd giftig derivaat – nooit volledig in een laboratorium is gebouwd, ondanks dat het bijna 200 jaar geleden werd geïsoleerd.
“Als je tien stappen achter elkaar hebt gezet… en er plotseling eentje stopt, kunnen de volgende stappen niet plaatsvinden”, legt Garret Miller, MSU-aluin en mede-eerste auteur, uit.
Proberen deze verbindingen uit de natuur te isoleren levert kleine hoeveelheden op. Het is traag, inefficiënt en belastend voor het milieu. We hadden een betere manier nodig. We hadden een lopende band nodig.
Hoe de botsing voor een doorbraak zorgde
De doorbraak kwam niet uit één enkel laboratorium. Het kwam door een aanrijding op een onderzoeksconferentie in Barcelona.
Het team van Björn Hamberger bij MSU bestudeerde ridderspoor. Tijdens hetzelfde evenement worstelde de groep van Tomáš Pluskal aan de Tsjechische Academie van Wetenschappen met dezelfde klasse verbindingen in Wolfsbane.
Het was hetzelfde probleem. Verschillende benaderingen.
“Als dit gebeurt, kunnen we ofwel onze eigen weg gaan, ofwel samenkomen… het is de samenwerking die altijd de beste wetenschap leidt,” zei Hamberger.
De twee groepen hebben hun bronnen samengevoegd. Hun doel? Breng de exacte biochemische route in kaart die rauw plantaardig materiaal omzet in deze krachtige alkaloïden.
De genetische lopende band
Om het recept te vinden, hadden ze het niet geraden. Ze jaagden.
Het team analyseerde duizenden genen van meerdere soorten. Ze zochten naar specifieke markers: welke genen op het juiste moment in de juiste weefsels werden ingeschakeld om het toxine op te bouwen.
Ze behandelden de biologie van de plant als een fabrieksvloer. Elk enzym was een medewerker aan de lijn. Het doel was om elke stap, van grondstof tot eindproduct, te identificeren.
Eenmaal in kaart gebracht, kunnen deze genetische instructies uit de plant worden geplukt en in een gastheerorganisme worden ingebracht. Gist? Tabak? Het maakt niet uit wat de host is, zolang deze maar de code van de fabriek kan lezen en de verbinding op grote schaal kan gaan produceren.
In een ideaal scenario kunnen we hierdoor de landbouw volledig omzeilen. Geen velden. Geen oogst. Gewoon bioreactoren.
Tabaksplanten maken de eerste doorbraak
De onderzoekers stopten niet bij de theorie. Ze hebben het getest.
Ze namen een veelbelovende reeks genen uit zowel Wolfsbane als Ridderspoor en stopten deze in tabaksplanten. Ze veranderden de gewassen in biologische fabrieken.
Het resultaat? Succes.
Chemische analyse bevestigde dat de tabak atisinium produceerde, een diterpenoïde alkaloïde. De gemodificeerde planten maakten niet alleen maar een fragment; ze waren de montage aan het voltooien. Zes verschillende enzymen werkten samen en leidden het molecuul naar zijn complexe uiteindelijke vorm.
Nog verrassender was dat het proces een essentiële stikstofbron toevoegde die de wetenschappers niet hadden voorspeld.
“Onze visie is om groene, duurzame hulpmiddelen te bieden.”
— Björn Hamberger
Wat dit betekent voor de geneeskunde
Dit is slechts de eerste stap.
Het identificeren van de toegangspunten van de biosyntheseroute geeft wetenschappers grip op de hele familie van diterpenoïde alkaloïden. Het opent de deur voor het testen van deze verbindingen op geneeskrachtige eigenschappen zonder het risico te lopen op blootstelling aan de rauwe, ongeraffineerde plantaardige gifstoffen.
Momenteel gebruiken we op planten geïnspireerde medicijnen zoals capsaïcine (peper) of vanilline (vanille). De volgende golf zou gerichte kankerbestrijdingsmiddelen kunnen omvatten of nieuwe pijnstillers die zijn afgeleid van de planten die je doden.
Maar er zit een addertje onder het gras.
De weg van ‘we hebben het in een laboratorium gemaakt’ naar ‘veilig voor menselijke tests’ is lang. We weten nog niet welke van deze giftige skeletten voldoende zullen temmen om bruikbare medicijnen te zijn, en welke alleen maar nieuwsgierigheid zullen blijven.
De chemie is oplosbaar. De vervaardiging is mogelijk. De enige vraag die overblijft is wat we er daadwerkelijk mee gaan doen.
