Волчий бубон (aconite) не заботится о том, выживете ли вы после контакта с ним. Одной капли его экстракта достаточно, чтобы остановить работу нервной системы. Ланкорна (delphinium), его близкий ботанический родственник, действует аналогично — парализует хищников со смертельной легкостью. Однако у этой химической войны есть и обратная сторона.
Те же самые соединения, способные вмиг остановить сердце или мозг, являются потенциальными лекарствами от малярии, рака и хронической боли.
До сих пор мы были зависимы от природной ограниченности ресурсов. Извлечь достаточное количество этих мощных молекул из растений — всё равно что добывать золото ложкой для чайной. Однако исследователи сделали огромный шаг к изменению этого положения: им удалось воспроизвести эту сложную химическую реакцию в лабораторных условиях.
Работа, опубликованная в журнале Molecular Plant, объединила экспертизу Мичиганского государственного университета (MSU) и Чешской академии наук. Это мост между древними травяными remedies и современными генетическими технологиями.
«Растения — лучшие химики в мире… Люди нашли бесчисленное множество применений для этих молекул».
— Бьорн Хамбергер, профессор MSU
Почему химия растений так сложна для копирования
Мы привыкли считать растения медлительными и простыми. Это не так.
На протяжении миллионов лет флора совершенствовала свой «химический арсенал», чтобы выживать в условиях нападения хищников, болезней и климатических стрессов. Результат? Специализированные метаболиты со столь сложной структурой, что, несмотря на два столетия развития химии, многие из них так и не были синтезированы в лабораториях.
Возьмем дитерпеноидные алкалоиды. Они содержатся в ланкорне (delphinium) и волчьем бобоне (aconitum). Эти молекулы — настоящие «монстры» на молекулярном уровне. Они сочетают в себе черты двух крупнейших и древнейших групп растительных химических соединений. Получившаяся структура настолько сложна, что аконитин — известный токсичный дериватив — так и не был полностью синтезирован в лаборатории, хотя был изолирован почти 200 лет назад.
«Если у вас есть десять шагов подряд… и вдруг один из них дает сбой, последующие шаги становятся невозможными», — объясняет Гаррет Миллер, выпускник MSU и соавтор статьи.
Попытки извлечь эти соединения из природы дают микроскопические количества. Это медленно, неэффективно и экологически вредно. Нам нужен был другой путь. Нам нужна была сборочная линия.
Как столкновение идей привело к прорыву
Прорыв не родился в одной лаборатории. Он возник в результате столкновения идей на исследовательской конференции в Барселоне.
Команда Бьорна Хамбергера из MSU изучала ланкорн. На том же мероприятии группа Томаша Плюскаля из Чешской академии наук боролась с тем же классом соединений в волчьем бобоне.
Проблема была одинаковой. Подходы — разными.
«Когда это происходит, мы можем либо разойтись своими путями, либо объединиться… именно объединение сил всегда приводит к лучшим научным результатам», — сказал Хамбергер.
Две группы объединили ресурсы. Их цель? Расшифровать точный биохимический путь, превращающий сырье растений в эти мощные алкалоиды.
Генетическая сборочная линия
Чтобы найти «рецепт», они не гадали. Они охотились.
Команда проанализировала тысячи генов различных видов. Они искали специфические маркеры: какие гены активируются в нужных тканях, в нужное время, для создания токсина.
Биологию растения они рассматривали как цех на заводе. Каждый фермент был рабочим на конвейере. Задача заключалась в том, чтобы выявить каждый этап — от сырья до готового продукта.
После картирования эти генетические инструкции можно было извлечь из растения и вставить в организм-хозяин. Дрожжи? Табак? Не важно, кто именно выступает хозяином, главное — чтобы он мог «прочитать» растительный код и начать массовое производство соединения.
В идеальном сценарии это позволяет полностью обойти сельскохозяйственное производство. Никаких полей. Никаких урожаев. Только биореакторы.
Табак становится первым прорывом
Исследователи не ограничились теорией. Они проверили её на практике.
Они взяли перспективный набор генов от волчьего бобона и ланкорна и внедрили их в растения табака. Они превратили культуры в биологические фабрики.
Результат? Успех.
Химический анализ подтвердил, что табак производит атизиниум (atisinium) — дитерпеноидный алкалоид. Модифицированные растения производили не просто фрагмент молекулы, а завершали сборку целиком. Шесть различных ферментов работали согласованно, направляя молекулу к её сложной конечной форме.
Еще более удивительным стало то, что в процессе появился важный источник азота, которого ученые не предвидели.
«Наша цель — предоставить „зеленые“, устойчивые инструменты».
— Бьорн Хамбергер
Что это значит для медицины
Это только первый шаг.
Выявление точек входа в биосинтетический путь дает ученым ключ ко всему семейству дитерпеноидных алкалоидов. Это открывает двери для тестирования этих соединений на наличие лечебных свойств без риска воздействия сырых, неочищенных растительных токсинов.
В настоящее время мы используем лекарства, вдохновленные растениями, такие как капсаицин (перец) или ванилин (ваниль). Следующая волна может включать targeted-препараты против рака или новые обезболивающие, полученные из тех самых растений, которые могут убить.
Но есть нюанс.
Путь от «мы сделали это в лаборатории» до «безопасно для испытаний на людях» долог. Мы пока не знаем, какие из этих токсичных каркасов удастся достаточно смягчить, чтобы они стали полезными лекарствами, а какие останутся лишь научной диковинкой.
Химическая задача решаема. Производство возможно. Остается только один вопрос: что мы с этим на самом деле сделаем?
