Gli scienziati hanno scoperto che regioni specifiche del genoma umano sono insolitamente soggette a mutazioni, in particolare nei punti in cui il DNA viene letto e copiato attivamente. Questi cosiddetti “punti caldi di mutazione” si verificano nei siti di inizio della trascrizione, i luoghi in cui l’RNA polimerasi apre il DNA per avviare l’espressione genica. La scoperta offre nuove informazioni cruciali su come le malattie genetiche si sviluppano e si evolvono.
Perché è importante
Comprendere questi punti caldi è essenziale perché le mutazioni sono la forza trainante sia dei disordini genetici che dell’adattamento. Sebbene la maggior parte delle mutazioni siano innocue, un numero significativo contribuisce a malattie genetiche rare che colpiscono circa 300 milioni di persone in tutto il mondo. Modelli accurati dei tassi di mutazione sono vitali per studiare questi disturbi in modo efficace. La nuova ricerca evidenzia un meccanismo precedentemente trascurato: la vulnerabilità intrinseca del DNA durante il processo di trascrizione.
La vulnerabilità della trascrizione
La trascrizione, il processo di copia del DNA nell’RNA, espone il genoma a maggiori danni. Immagina un libro di cucina con ricette (geni); quando il libro viene aperto per copiare una ricetta (trascrizione), le pagine sono soggette a strappi o macchie. Questa analogia spiega come le ripetute aperture e chiusure del DNA durante la trascrizione possano portare a riparazioni imperfette, con conseguenti cambiamenti genetici permanenti. I ricercatori hanno stimato che questi eventi si verificano centinaia di migliaia di volte per cellula al giorno.
Dati contrastanti e mutazioni del mosaico
L’analisi iniziale delle mutazioni ereditarie a lungo termine (varianti estremamente rare o ERV) ha rivelato un chiaro hotspot nei siti di inizio della trascrizione. Tuttavia, quando il team ha esaminato le mutazioni de novo (DNM), ovvero quelle che compaiono in modo casuale nella prole, l’hotspot è scomparso. Questa incoerenza ha sconcertato i ricercatori finché non hanno preso in considerazione le mutazioni a mosaico : errori che si verificano durante le prime fasi dello sviluppo embrionale.
Le mutazioni del mosaico sono spesso trascurate negli studi DNM standard perché appaiono irregolari e possono essere confuse con errori di sequenziamento. Una volta che i ricercatori hanno riesaminato i dati, comprese le mutazioni a mosaico, l’hotspot è riapparso, confermandone l’esistenza. Questa scoperta ha rivelato un “punto cieco” nelle attuali metodologie di ricerca sulle mutazioni.
Il meccanismo dietro gli hotspot
I ricercatori hanno concluso che la costante apertura e chiusura del DNA nei siti di inizio della trascrizione crea un ambiente fragile. L’RNA polimerasi, pur essendo essenziale per l’espressione genetica, può funzionare male o lasciare il DNA esposto troppo a lungo, causando danni che non sempre vengono riparati in modo pulito.
Questo è un pezzo mancante del puzzle sull’origine delle mutazioni del DNA – e potrebbe migliorare gli studi sulle condizioni genetiche basandosi sui dati sulle mutazioni de novo.
Lo studio suggerisce che la ricerca futura dovrebbe tenere conto delle mutazioni del mosaico e riesaminare i dati scartati vicino ai siti di inizio della trascrizione per migliorare la precisione.
In conclusione, l’identificazione di questi punti caldi di mutazione rappresenta un passo cruciale verso la comprensione delle origini delle malattie genetiche e il perfezionamento degli strumenti utilizzati per studiarle. I risultati sottolineano che il DNA non è un codice statico ma un sistema dinamico e vulnerabile, soggetto a costante usura, soprattutto nei luoghi in cui vengono lette le istruzioni della vita.
