Вовчий бубон (aconite) не дбає про те, чи виживете ви після контакту з ним. Однієї краплі його екстракту достатньо, щоб зупинити роботу нервової системи. Ланкорна (delphinium), його близький ботанічний родич, діє аналогічно паралізує хижаків зі смертельною легкістю. Проте ця хімічна війна має і зворотний бік.
Ті ж самі сполуки, здатні вмить зупинити серце або мозок, є потенційними ліками від малярії, раку та хронічного болю.
Досі ми були залежними від природної обмеженості ресурсів. Витягти достатню кількість цих потужних молекул із рослин — все одно що добувати золото ложкою для чайної. Проте дослідники зробили величезний крок до зміни цього: їм вдалося відтворити цю складну хімічну реакцію у лабораторних умовах.
Робота, опублікована в журналі Molecular Plant, об’єднала експертизу Мічиганського державного університету (MSU) та Чеської академії наук. Це міст між стародавніми трав’яними remedies та сучасними генетичними технологіями.
«Рослини — найкращі хіміки у світі… Люди знайшли безліч застосувань для цих молекул».
– Бьорн Хамбергер, професор MSU
Чому хімія рослин така складна для копіювання
Ми звикли вважати рослини повільними та простими. Це негаразд.
Упродовж мільйонів років флора вдосконалювала свій «хімічний арсенал», щоб виживати в умовах нападу хижаків, хвороб та кліматичних стресів. Результат? Спеціалізовані метаболіти з такою складною структурою, що, незважаючи на два століття розвитку хімії, багато хто з них так і не був синтезований у лабораторіях.
Візьмемо дитерпеноїдні алкалоїди. Вони містяться в ланкорні (delphinium) та вовчому бобоні (aconitum). Ці молекули – справжні «монстри» на молекулярному рівні. Вони поєднують у собі риси двох найбільших та найдавніших груп рослинних хімічних сполук. Структура, що вийшла, настільки складна, що аконитин — відомий токсичний дериватив — так і не був повністю синтезований в лабораторії, хоча був ізольований майже 200 років тому.
“Якщо у вас є десять кроків поспіль… і раптом один з них дає збій, наступні кроки стають неможливими”, – пояснює Гаррет Міллер, випускник MSU та співавтор статті.
Спроби витягти ці сполуки із природи дають мікроскопічні кількості. Це повільно, неефективно та екологічно шкідливо. Нам потрібен був інший шлях. Нам потрібна була збірна лінія.
Як зіткнення ідей призвело до прориву
Прорив не народився в одній лабораторії. Він виник у результаті зіткнення ідей на дослідницькій конференції у Барселоні.
Команда Бьорна Хамбергера із MSU вивчала ланкорн. На тому ж заході група Томаша Плюскаля з Чеської академії наук боролася з тим самим класом з’єднань у вовчому бобоні.
Проблема була однаковою. Підходи – різними.
“Коли це відбувається, ми можемо або розійтися своїми шляхами, або об’єднатися… саме об’єднання сил завжди призводить до кращих наукових результатів”, – сказав Хамбергер.
Дві групи поєднали ресурси. Їхня мета? Розшифрувати точний біохімічний шлях, що перетворює сировину рослин на ці потужні алкалоїди.
Генетична збірна лінія
Щоб знайти «рецепт», вони не гадали. Вони полювали.
Команда проаналізувала тисячі генів різних видів. Вони шукали специфічні маркери: які гени активуються у потрібних тканинах, у потрібний час, для створення токсину.
Біологію рослини розглядали як цех на заводі. Кожен фермент був робітником на конвеєрі. Завдання полягало у тому, щоб виявити кожен етап — від сировини до готового продукту.
Після картування ці генетичні інструкції можна було витягти з рослини та вставити в організм-господар. Дріжджі? Тютюн? Не важливо, хто саме виступає господарем, головне — щоб він міг прочитати рослинний код і почати масове виробництво сполуки.
В ідеальному сценарії це дозволяє повністю оминути сільськогосподарське виробництво. Жодних полів. Жодних урожаїв. Тільки біореактори.
Тютюн стає першим проривом
Дослідники не обмежилися теорією. Вони перевірили її практично.
Вони взяли перспективний набір генів від вовчого бобону та ланкорну та впровадили їх у рослини тютюну. Вони перетворили культури на біологічні фабрики.
Результат? Успіх.
Хімічний аналіз підтвердив, що тютюн виробляє атизініум (atisinium) — дитерпеноїдний алкалоїд. Модифіковані рослини виробляли непросто фрагмент молекули, а завершували складання цілком. Шість різних ферментів працювали узгоджено, спрямовуючи молекулу до її складної кінцевої форми.
Ще більш дивним стало те, що в процесі з’явилося важливе джерело азоту, якого вчені не передбачали.
«Наша мета – надати „зелені“, стійкі інструменти».
– Бйорн Хамбергер
Що це означає для медицини
Це лише перший крок.
Виявлення точок входу в біосинтетичний шлях дає вченим ключ до всього сімейства дитерпеноїдних алкалоїдів. Це відкриває двері для тестування цих сполук на наявність лікувальних властивостей без ризику впливу сирих, неочищених рослинних токсинів.
В даний час ми використовуємо ліки, натхненні рослинами, такі як капсаїцин (перець) або ванілін (ваніль). Наступна хвиля може включати targeted-препарати проти раку або нові знеболювальні, отримані з тих самих рослин, які можуть вбити.
Але є нюанс.
Дорога від «ми зробили це в лабораторії» до «безпечно для випробувань на людях». Ми поки що не знаємо, які з цих токсичних каркасів вдасться досить пом’якшити, щоб вони стали корисними ліками, а які залишаться лише науковою дивиною.
Хімічна задача розв’язувана. Виробництво можливе. Залишається лише одне питання: що ми з цим насправді зробимо?
