Os cientistas descobriram que regiões específicas do genoma humano são invulgarmente propensas a mutações, particularmente nos pontos onde o ADN é ativamente lido e copiado. Estes chamados “pontos de acesso de mutação” ocorrem em locais de início da transcrição – os locais onde a RNA polimerase abre o DNA para iniciar a expressão genética. A descoberta oferece uma nova visão crítica sobre como as doenças genéticas se desenvolvem e evoluem.
Por que isso é importante
Compreender estes pontos críticos é essencial porque as mutações são a força motriz por detrás das doenças genéticas e da adaptação. Embora a maioria das mutações seja inofensiva, um número significativo contribui para doenças genéticas raras que afectam cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Modelos precisos de taxas de mutação são vitais para o estudo eficaz desses distúrbios. A nova investigação destaca um mecanismo anteriormente negligenciado: a vulnerabilidade inerente do ADN durante o processo de transcrição.
A vulnerabilidade da transcrição
A transcrição, o processo de cópia do DNA em RNA, expõe o genoma a maiores danos. Imagine um livro de receitas com receitas (genes); quando o livro é aberto para copiar uma receita (transcrição), as páginas ficam suscetíveis a rasgos ou manchas. Esta analogia explica como a abertura e o fechamento repetidos do DNA durante a transcrição podem levar a reparos imperfeitos, resultando em alterações genéticas permanentes. Os pesquisadores estimaram que esses eventos ocorrem centenas de milhares de vezes por célula diariamente.
Dados conflitantes e mutações em mosaico
A análise inicial de mutações hereditárias de longo prazo (variantes extremamente raras ou ERVs) revelou um ponto crítico claro nos locais de início da transcrição. No entanto, quando a equipa examinou mutações de novo (DNMs) – aquelas que aparecem aleatoriamente na descendência – o hotspot desapareceu. Esta inconsistência intrigou os investigadores até considerarem as mutações em mosaico : erros que ocorrem durante o desenvolvimento embrionário inicial.
Mutações em mosaico são frequentemente ignoradas em estudos padrão de DNM porque parecem irregulares e podem ser confundidas com erros de sequenciamento. Depois que os pesquisadores reexaminaram os dados, incluindo mutações em mosaico, o hotspot reapareceu, confirmando sua existência. Esta descoberta revelou um “ponto cego” nas atuais metodologias de pesquisa de mutações.
O mecanismo por trás dos pontos de acesso
Os pesquisadores concluíram que a constante abertura e fechamento do DNA nos locais de início da transcrição cria um ambiente frágil. A RNA polimerase, embora essencial para a expressão genética, pode falhar ou deixar o DNA exposto por muito tempo, causando danos que nem sempre são reparados de forma limpa.
Esta é uma peça que falta no puzzle sobre a origem das mutações do ADN – e que pode melhorar os estudos de condições genéticas que dependem de dados de mutações de novo.
O estudo sugere que pesquisas futuras devem levar em conta as mutações do mosaico e reexaminar os dados descartados perto dos locais de início da transcrição para melhorar a precisão.
Concluindo, a identificação desses pontos críticos de mutação fornece um passo crucial para a compreensão das origens das doenças genéticas e para o refinamento das ferramentas usadas para estudá-las. As descobertas enfatizam que o DNA não é um código estático, mas um sistema dinâmico e vulnerável, sujeito a desgaste constante, especialmente nos próprios locais onde as instruções da vida são lidas.
