Naukowcy odkryli, że pewne regiony ludzkiego genomu są niezwykle podatne na mutacje, szczególnie w miejscach, w których aktywnie odczytywane i kopiowane jest DNA. Te tak zwane gorące punkty mutacji występują w miejscach startu transkrypcji, gdzie polimeraza RNA otwiera DNA, aby zainicjować ekspresję genów. Odkrycie to zapewnia kluczowy wgląd w rozwój i ewolucję chorób genetycznych.
Dlaczego to jest ważne
Zrozumienie tych kluczowych punktów ma kluczowe znaczenie, ponieważ mutacje są siłą napędową zarówno chorób genetycznych, jak i adaptacji. Chociaż większość mutacji jest nieszkodliwa, znaczna ich liczba przyczynia się do rzadkich chorób genetycznych, na które cierpi około 300 milionów ludzi na całym świecie. Dokładne modele częstości mutacji są niezbędne do skutecznego badania tych zaburzeń. Nowe badanie podkreśla przeoczony wcześniej mechanizm: nieodłączną podatność DNA na transkrypcję.
Luka w zabezpieczeniach transkrypcji
Transkrypcja, proces kopiowania DNA na RNA, naraża genom na zwiększone ryzyko uszkodzenia. Wyobraź sobie książkę kucharską z przepisami (geny); po otwarciu książki w celu skopiowania przepisu (transkrypcji) strony stają się podatne na rozdarcia lub plamy. Ta analogia wyjaśnia, w jaki sposób powtarzające się otwieranie i zamykanie DNA podczas transkrypcji może prowadzić do niedoskonałej naprawy, powodując nieodwracalne zmiany genetyczne. Naukowcy szacują, że zdarzenia te zachodzą w komórce setki tysięcy razy dziennie.
Niespójne dane i mutacje mozaikowe
Wstępna analiza długoterminowych, dziedzicznych mutacji (niezwykle rzadkich wariantów lub ERV) wykazała wyraźny hotspot w miejscach startu transkrypcji. Jednak gdy zespół zbadał mutacje de novo (DNM) – te, które pojawiają się losowo u potomstwa – gorący punkt zniknął. Ta sprzeczność intrygowała badaczy, dopóki nie wzięli pod uwagę mutacji mozaikowych : błędów występujących we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego.
Mutacje mozaikowe są często ignorowane w standardowych badaniach DNM, ponieważ pojawiają się nierównomiernie i można je pomylić z błędami sekwencjonowania. Kiedy naukowcy ponownie przeanalizowali dane, w tym mutacje mozaikowe, gorący punkt pojawił się ponownie, potwierdzając jego istnienie. Odkrycie to odsłoniło martwy punkt w obecnych metodologiach badań nad mutacjami.
Mechanizm gorącego punktu
Naukowcy doszli do wniosku, że ciągłe otwieranie i zamykanie DNA w miejscach startu transkrypcji tworzy delikatne środowisko. Polimeraza RNA, choć niezbędna do ekspresji genów, może działać nieprawidłowo lub pozostawiać DNA bez ochrony przez zbyt długi czas, co powoduje uszkodzenia, które nie zawsze są prawidłowo naprawiane.
To brakujący element układanki dotyczącej pochodzenia mutacji DNA, który może usprawnić badania nad chorobami genetycznymi w oparciu o dane dotyczące mutacji de novo.
Badanie sugeruje, że przyszłe prace powinny uwzględnić mutacje mozaikowe i ponownie rozważyć odrzucone dane w pobliżu miejsc rozpoczęcia transkrypcji, aby poprawić dokładność.
Podsumowując, identyfikacja gorących punktów mutacji to ważny krok w kierunku zrozumienia pochodzenia chorób genetycznych i udoskonalenia narzędzi stosowanych do ich badania. Wyniki podkreślają, że DNA nie jest statycznym kodem, ale dynamicznym, wrażliwym systemem podlegającym ciągłemu zużyciu, szczególnie w miejscach, w których odczytywane są instrukcje życia.
