Para ilmuwan telah menemukan bahwa wilayah tertentu dalam genom manusia sangat rentan terhadap mutasi, terutama pada titik di mana DNA dibaca dan disalin secara aktif. Yang disebut ‘hotspot mutasi’ ini terjadi di lokasi awal transkripsi – lokasi di mana RNA polimerase membuka DNA untuk memulai ekspresi gen. Temuan ini menawarkan wawasan baru yang penting tentang bagaimana penyakit genetik berkembang dan berevolusi.
Mengapa Ini Penting
Memahami titik-titik panas ini sangat penting karena mutasi adalah kekuatan pendorong di balik kelainan genetik dan adaptasi. Meskipun sebagian besar mutasi tidak berbahaya, sejumlah besar mutasi berkontribusi terhadap kondisi genetik langka yang mempengaruhi sekitar 300 juta orang di seluruh dunia. Model tingkat mutasi yang akurat sangat penting untuk mempelajari kelainan ini secara efektif. Penelitian baru ini menyoroti mekanisme yang sebelumnya diabaikan: kerentanan bawaan DNA selama proses transkripsi.
Kerentanan Transkripsi
Transkripsi, proses penyalinan DNA menjadi RNA, membuat genom semakin rusak. Bayangkan sebuah buku masak dengan resep (gen); ketika buku dibuka untuk menyalin resep (transkripsi), halaman-halamannya rentan sobek atau ternoda. Analogi ini menjelaskan bagaimana pembukaan dan penutupan DNA yang berulang-ulang selama transkripsi dapat menyebabkan perbaikan yang tidak sempurna, sehingga mengakibatkan perubahan genetik yang permanen. Para peneliti memperkirakan peristiwa ini terjadi ratusan ribu kali per sel setiap hari.
Data yang Bertentangan dan Mutasi Mosaik
Analisis awal terhadap mutasi bawaan jangka panjang (varian yang sangat langka atau ERV) mengungkapkan titik panas yang jelas di lokasi awal transkripsi. Namun, ketika tim memeriksa mutasi de novo (DNM) – mutasi yang muncul secara acak pada keturunannya – hotspot tersebut menghilang. Ketidakkonsistenan ini membingungkan para peneliti hingga mereka mempertimbangkan mutasi mosaik : kesalahan yang terjadi selama perkembangan awal embrio.
Mutasi mosaik sering diabaikan dalam studi DNM standar karena tampak tidak merata dan dapat disalahartikan sebagai kesalahan pengurutan. Setelah para peneliti memeriksa kembali data termasuk mutasi mosaik, titik panas tersebut muncul kembali dan mengkonfirmasi keberadaannya. Penemuan ini mengungkap ‘titik buta’ dalam metodologi penelitian mutasi saat ini.
Mekanisme Dibalik Hotspot
Para peneliti menyimpulkan bahwa pembukaan dan penutupan DNA secara konstan di lokasi awal transkripsi menciptakan lingkungan yang rapuh. RNA polimerase, meskipun penting untuk ekspresi gen, dapat salah berfungsi atau membiarkan DNA terekspos terlalu lama, sehingga menyebabkan kerusakan yang tidak selalu dapat diperbaiki dengan baik.
Ini adalah bagian yang hilang dari teka-teki tentang asal muasal mutasi DNA – dan hal ini dapat meningkatkan penelitian mengenai kondisi genetik dengan mengandalkan data mutasi de novo.
Studi ini menunjukkan bahwa penelitian di masa depan harus memperhitungkan mutasi mosaik dan memeriksa kembali data yang dibuang di dekat lokasi awal transkripsi untuk meningkatkan akurasi.
Kesimpulannya, mengidentifikasi titik-titik mutasi ini memberikan langkah penting menuju pemahaman asal-usul penyakit genetik dan menyempurnakan alat yang digunakan untuk mempelajarinya. Temuan ini menekankan bahwa DNA bukanlah kode statis, melainkan sebuah sistem dinamis dan rentan yang mengalami keausan terus-menerus, terutama di tempat-tempat di mana petunjuk kehidupan dibaca.
