Los científicos han descubierto que regiones específicas del genoma humano son inusualmente propensas a mutaciones, particularmente en los puntos donde el ADN se lee y copia activamente. Estos llamados “puntos críticos de mutación” ocurren en sitios de inicio de la transcripción : los lugares donde la ARN polimerasa abre el ADN para iniciar la expresión genética. El hallazgo ofrece nuevos conocimientos fundamentales sobre cómo se desarrollan y evolucionan las enfermedades genéticas.
Por qué esto es importante
Comprender estos puntos críticos es esencial porque las mutaciones son la fuerza impulsora detrás de los trastornos genéticos y la adaptación. Si bien la mayoría de las mutaciones son inofensivas, un número significativo contribuye a condiciones genéticas raras que afectan a unos 300 millones de personas en todo el mundo. Los modelos precisos de tasas de mutación son vitales para estudiar estos trastornos de forma eficaz. La nueva investigación destaca un mecanismo previamente pasado por alto: la vulnerabilidad inherente del ADN durante el proceso de transcripción.
La vulnerabilidad de la transcripción
La transcripción, el proceso de copiar ADN en ARN, expone el genoma a un mayor daño. Imaginemos un libro de cocina con recetas (genes); cuando se abre el libro para copiar una receta (transcripción), las páginas son susceptibles de rasgarse o mancharse. Esta analogía explica cómo la apertura y el cierre repetidos del ADN durante la transcripción pueden provocar reparaciones imperfectas, lo que resulta en cambios genéticos permanentes. Los investigadores estimaron que estos eventos ocurren cientos de miles de veces por célula al día.
Datos contradictorios y mutaciones en mosaico
El análisis inicial de mutaciones hereditarias a largo plazo (variantes extremadamente raras o ERV) reveló un punto de acceso claro en los sitios de inicio de la transcripción. Sin embargo, cuando el equipo examinó las mutaciones de novo (DNM), aquellas que aparecen aleatoriamente en la descendencia, el punto crítico desapareció. Esta inconsistencia desconcertó a los investigadores hasta que consideraron las mutaciones en mosaico : errores que ocurren durante el desarrollo embrionario temprano.
Las mutaciones en mosaico a menudo se pasan por alto en los estudios DNM estándar porque parecen irregulares y pueden confundirse con errores de secuenciación. Una vez que los investigadores volvieron a examinar los datos, incluidas las mutaciones en mosaico, el punto de acceso reapareció, confirmando su existencia. Este descubrimiento reveló un “punto ciego” en las metodologías actuales de investigación de mutaciones.
El mecanismo detrás de los puntos críticos
Los investigadores concluyeron que la constante apertura y cierre del ADN en los sitios de inicio de la transcripción crea un entorno frágil. La ARN polimerasa, si bien es esencial para la expresión genética, puede fallar o dejar el ADN expuesto durante demasiado tiempo, lo que provoca daños que no siempre se reparan limpiamente.
Esta es una pieza que falta en el rompecabezas sobre el origen de las mutaciones del ADN, y que puede mejorar los estudios de condiciones genéticas que se basan en datos de mutaciones de novo.
El estudio sugiere que futuras investigaciones deberían tener en cuenta las mutaciones en mosaico y reexaminar los datos descartados cerca de los sitios de inicio de la transcripción para mejorar la precisión.
En conclusión, identificar estos puntos críticos de mutación proporciona un paso crucial hacia la comprensión de los orígenes de las enfermedades genéticas y el perfeccionamiento de las herramientas utilizadas para estudiarlas. Los hallazgos enfatizan que el ADN no es un código estático sino un sistema dinámico y vulnerable sujeto a un desgaste constante, especialmente en los mismos sitios donde se leen las instrucciones de la vida.
