Wissenschaftler haben herausgefunden, dass bestimmte Regionen im menschlichen Genom ungewöhnlich anfällig für Mutationen sind, insbesondere an den Stellen, an denen DNA aktiv gelesen und kopiert wird. Diese sogenannten „Mutations-Hotspots“ treten an Transkriptionsstartstellen auf – den Stellen, an denen RNA-Polymerase DNA öffnet, um die Genexpression zu initiieren. Der Befund bietet entscheidende neue Einblicke in die Entstehung und Entwicklung genetischer Krankheiten.
Warum das wichtig ist
Das Verständnis dieser Hotspots ist von entscheidender Bedeutung, da Mutationen die treibende Kraft sowohl für genetische Störungen als auch für Anpassungen sind. Während die meisten Mutationen harmlos sind, trägt eine beträchtliche Anzahl zu seltenen genetischen Erkrankungen bei, von denen schätzungsweise 300 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Für die effektive Untersuchung dieser Erkrankungen sind genaue Modelle der Mutationsraten von entscheidender Bedeutung. Die neue Forschung beleuchtet einen bisher übersehenen Mechanismus: die inhärente Verletzlichkeit der DNA während des Transkriptionsprozesses.
Die Verletzlichkeit der Transkription
Die Transkription, der Prozess des Kopierens von DNA in RNA, setzt das Genom einer erhöhten Schädigung aus. Stellen Sie sich ein Kochbuch mit Rezepten (Genen) vor; Wenn das Buch geöffnet wird, um ein Rezept zu kopieren (Transkription), sind die Seiten anfällig für Risse oder Flecken. Diese Analogie erklärt, wie wiederholtes Öffnen und Schließen der DNA während der Transkription zu unvollständigen Reparaturen und damit zu dauerhaften genetischen Veränderungen führen kann. Die Forscher schätzten, dass diese Ereignisse täglich Hunderttausende Male pro Zelle auftreten.
Widersprüchliche Daten und Mosaikmutationen
Die erste Analyse langfristiger, vererbter Mutationen (extrem seltene Varianten oder ERVs) ergab einen klaren Hotspot an den Startstellen der Transkription. Als das Team jedoch De-novo-Mutationen (DNMs) untersuchte – solche, die zufällig bei Nachkommen auftauchen – verschwand der Hotspot. Diese Inkonsistenz verwirrte die Forscher, bis sie über „Mosaikmutationen“ nachdachten: Fehler, die während der frühen Embryonalentwicklung auftreten.
Mosaikmutationen werden in Standard-DNM-Studien oft übersehen, weil sie lückenhaft erscheinen und mit Sequenzierungsfehlern verwechselt werden können. Nachdem die Forscher die Daten einschließlich der Mosaikmutationen erneut untersucht hatten, tauchte der Hotspot erneut auf und bestätigte seine Existenz. Diese Entdeckung offenbarte einen „blinden Fleck“ in den aktuellen Methoden der Mutationsforschung.
Der Mechanismus hinter den Hotspots
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass das ständige Öffnen und Schließen der DNA an den Startstellen der Transkription eine fragile Umgebung schafft. Die RNA-Polymerase ist zwar für die Genexpression unerlässlich, kann jedoch zu Fehlfunktionen führen oder die DNA zu lange freiliegen lassen, was zu Schäden führt, die nicht immer sauber repariert werden.
Dies ist ein fehlendes Puzzleteil darüber, woher DNA-Mutationen kommen – und eines, das die Untersuchung genetischer Erkrankungen auf der Grundlage von De-novo-Mutationsdaten verbessern könnte.
Die Studie legt nahe, dass zukünftige Forschungen Mosaikmutationen berücksichtigen und verworfene Daten in der Nähe von Transkriptionsstartstellen erneut untersuchen sollten, um die Genauigkeit zu verbessern.
Zusammenfassend stellt die Identifizierung dieser Mutations-Hotspots einen entscheidenden Schritt zum Verständnis der Ursprünge genetischer Krankheiten und zur Verfeinerung der zu ihrer Untersuchung verwendeten Instrumente dar. Die Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei der DNA nicht um einen statischen Code, sondern um ein dynamisches, verletzliches System handelt, das einem ständigen Verschleiß unterliegt, insbesondere an den Stellen, an denen die Anweisungen des Lebens abgelesen werden.
